中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所研究員李海鵬研究組與華東師范大學(xué)腦功能基因組學(xué)研究所副研究員潘逸萱研究組“十年磨一劍”，創(chuàng)建了快速極小時(shí)間溯祖（FitCoal）新理論，并發(fā)現(xiàn)人類在早、中更新世過(guò)渡期由于氣候環(huán)境劇變經(jīng)歷了嚴(yán)重的“群體瓶頸”。在長(zhǎng)達(dá)十幾萬(wàn)年的漫長(zhǎng)歲月中，人類祖先群體只有1000多人，幾近滅絕。相關(guān)研究9月1日在線發(fā)表于《科學(xué)》。

　　這項(xiàng)被譽(yù)為“新理論帶來(lái)新發(fā)現(xiàn)的典范式研究”，不僅展示了計(jì)算生物學(xué)對(duì)相關(guān)領(lǐng)域的促進(jìn)和推動(dòng)，也為進(jìn)一步研究和確定所有人類出生地提供了關(guān)鍵線索。

　　走出史前人口“普查”困局

　　“人類起源問(wèn)題極其重要且引人入勝，而人群數(shù)量的變化歷史為研究人類起源提供了關(guān)鍵信息?！蔽骱髮W(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授楊劍介紹說(shuō)，“最近100萬(wàn)年是現(xiàn)代人類進(jìn)化的關(guān)鍵期。”

　　史前人口數(shù)量的變化綜合反映了該時(shí)期氣候環(huán)境的變遷。因此，通過(guò)群體遺傳學(xué)研究方法進(jìn)行回溯，能深入了解現(xiàn)代人類的形成。已有化石記錄表明，近100萬(wàn)年是人類進(jìn)化的關(guān)鍵時(shí)期，但人類群體歷史的研究多局限于最近30萬(wàn)年至10萬(wàn)年內(nèi)。

　　“雖然近年來(lái)古DNA測(cè)序技術(shù)發(fā)展迅速，但由于地球氣候不利于DNA保存，因此無(wú)法從30萬(wàn)年前非洲人類祖先化石中提取古DNA。”李海鵬告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》。

　　因此，李海鵬和合作者一直嘗試通過(guò)群體遺傳學(xué)新理論，分析現(xiàn)代人群基因組并研究百萬(wàn)年前的群體歷史。

　　“史前雖然沒(méi)有文字記載群體數(shù)量，但有效群體大小會(huì)影響每個(gè)世代的溯祖率，即兩個(gè)譜系在上一世代來(lái)自同一祖先的概率。”李海鵬解釋說(shuō)，“因此，可以通過(guò)人類祖先在群體基因組中留下的印記來(lái)推斷當(dāng)時(shí)的群體大小?！?/p>

　　雖然找到了研究方法，但新問(wèn)題隨之而來(lái)。研究人員發(fā)現(xiàn)，群體歷史越久遠(yuǎn)，留存至今的印記信號(hào)越微弱。

　　為了準(zhǔn)確解讀這些信號(hào)，進(jìn)而準(zhǔn)確估算百萬(wàn)年前人類群體歷史，研究人員創(chuàng)建了群體遺傳學(xué)和計(jì)算生物學(xué)新理論——FitCoal。

　　“遵照該理論進(jìn)行數(shù)學(xué)推導(dǎo)，可獲得任意群體模型下各突變類型，即突變頻譜對(duì)應(yīng)溯祖樹(shù)枝長(zhǎng)期望值的解，并獲得精確的似然值，也就是在群體歷史條件下觀察到樣本突變頻譜的概率?！崩詈ｙi說(shuō)。因此，無(wú)須事先獲得群體歷史的先驗(yàn)知識(shí)，用FitCoal即可自動(dòng)快速搜尋出極大似然值，從而推斷群體歷史，對(duì)古人類群體進(jìn)行“人口普查”。

　　新理論催生新發(fā)現(xiàn)

　　在FitCoal理論基礎(chǔ)上，由中國(guó)科學(xué)家主導(dǎo)，意大利羅馬大學(xué)、佛羅倫薩大學(xué)以及美國(guó)得克薩斯大學(xué)的研究人員通力合作，通過(guò)設(shè)定群體歷史模型并分析模擬產(chǎn)生的DNA多態(tài)數(shù)據(jù)，衡量估計(jì)群體歷史的無(wú)偏性和95%置信區(qū)間。

　　這是評(píng)判某種分析方法準(zhǔn)確程度的模型。通過(guò)模擬兩個(gè)群體歷史模型的結(jié)果可以看出，F(xiàn)itCoal估計(jì)的群體歷史不但“無(wú)偏差”，而且置信區(qū)間優(yōu)于目前領(lǐng)域內(nèi)常用的3種方法。

　　通過(guò)大量計(jì)算機(jī)模擬，研究人員進(jìn)一步分析了不同條件下的群體歷史，包括群體交融和自然選擇，發(fā)現(xiàn)所有結(jié)果均表明FitCoal可精準(zhǔn)估算百萬(wàn)年內(nèi)的人類群體歷史。

　　基于FitCoal，研究人員進(jìn)一步分析了來(lái)自千人基因組計(jì)劃和HGDP-CEPH基因組計(jì)劃產(chǎn)生的50個(gè)現(xiàn)代人類群體基因組數(shù)據(jù)，首次發(fā)現(xiàn)在距今93萬(wàn)年前，人類祖先由于早、中更新世過(guò)渡期的氣候劇烈變化，在短期內(nèi)喪失了約98.7%的群體成員，導(dǎo)致人類幾乎滅絕。

　　在此后長(zhǎng)達(dá)11.7萬(wàn)年的時(shí)間里，人類平均成年個(gè)體數(shù)僅為1280，且從千人基因組和HGDP-CEPH兩組獨(dú)立數(shù)據(jù)獲得的群體數(shù)估值幾乎完全一致，分別為1270人和1300人?？紤]到群體數(shù)量的自然波動(dòng)，這一均值代表了遠(yuǎn)古人類群體瓶頸期最小群體數(shù)量的上限。

　　“該理論在百萬(wàn)年時(shí)間尺度上，實(shí)現(xiàn)了高精度時(shí)間回溯，同時(shí)能準(zhǔn)確地估計(jì)近期和遠(yuǎn)古的群體歷史。發(fā)現(xiàn)人類祖先經(jīng)歷過(guò)嚴(yán)重的群體瓶頸是一個(gè)里程碑，對(duì)人類進(jìn)化具有重要影響，可能決定了人類許多關(guān)鍵表型的形成。”楊劍說(shuō)。

　　最好的“理論框架”

　　“這是個(gè)買櫝‘藏’珠的故事。”中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授吳仲義評(píng)價(jià)說(shuō)，“這也是近年來(lái)《細(xì)胞》《自然》《科學(xué)》上刊發(fā)的鳳毛麟角的理論文章?！?/p>

　　吳仲義認(rèn)為論文只是刊登了研究結(jié)論，實(shí)際上該研究的理論架構(gòu)意義更加深遠(yuǎn)。

　　研究人員用南部非洲兩個(gè)群體的基因組作進(jìn)一步驗(yàn)證，雖然樣本個(gè)體僅為6人和8人，但FitCoal依然檢測(cè)到了遠(yuǎn)古群體瓶頸。對(duì)非洲群體樣本重抽樣的結(jié)果表明，僅需3個(gè)個(gè)體的基因組，即可利用該理論檢測(cè)到這一遠(yuǎn)古群體瓶頸，這進(jìn)一步驗(yàn)證了理論的可靠性。

　　有趣的是，這一遠(yuǎn)古群體瓶頸恰好與非洲人類祖先化石的缺失環(huán)節(jié)、非洲直立人化石的消失、新的古人類物種（LCA）的形成、兩條古人類2號(hào)染色體的融合階段相對(duì)應(yīng)。

　　“這說(shuō)明早、中更新世過(guò)渡期嚴(yán)重的群體瓶頸對(duì)人類進(jìn)化具有關(guān)鍵影響，可能決定了現(xiàn)代人類許多關(guān)鍵表型的形成?！崩詈ｙi說(shuō)，“遠(yuǎn)古時(shí)期群體數(shù)量減少降低了65.85%的現(xiàn)代人群遺傳多樣性，對(duì)人類生命和健康產(chǎn)生了深遠(yuǎn)影響?！?/p>

　　群體遺傳學(xué)和人類遺傳學(xué)家、美國(guó)南佛羅里達(dá)大學(xué)教授劉曉明認(rèn)為，F(xiàn)itCoal方法是目前最準(zhǔn)確的估計(jì)有效群體規(guī)模歷史的方法。而且，該方法基于突變頻譜數(shù)據(jù)，具有數(shù)據(jù)形式適應(yīng)性強(qiáng)、計(jì)算速度快等優(yōu)點(diǎn)，有非常廣泛的應(yīng)用前景。

　　“在科學(xué)發(fā)現(xiàn)方面，他們首次展示了人類在約100萬(wàn)年前所經(jīng)歷的一次嚴(yán)重群體瓶頸的基因組證據(jù)。這一推斷與一系列人類學(xué)、古氣候?qū)W證據(jù)吻合?！眲悦髡f(shuō)。（張雙虎）