本報北京4月5日電（記者晉浩天）北京大學(xué)鄧宏魁研究組日前在國際學(xué)術(shù)期刊《細胞·干細胞》發(fā)表了題為《利用化學(xué)重編程高效快速制備人多潛能干細胞》的研究論文。該研究建立了新的化學(xué)重編程體系，更加快速和高效地將人成體細胞誘導(dǎo)為多潛能干細胞。

　　團隊成員介紹，多潛能干細胞具有無限自我更新和分化成生物體所有功能細胞類型的能力，這些神奇的特質(zhì)使其在細胞治療、藥物篩選和疾病模型等領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用價值，是再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最為關(guān)鍵的“種子細胞”。如何在體外誘導(dǎo)獲得多潛能干細胞一直是生命科學(xué)領(lǐng)域的關(guān)鍵科學(xué)問題。2013年，鄧宏魁研究組在《科學(xué)》雜志發(fā)表了一項原創(chuàng)性成果，即不依賴卵母細胞和轉(zhuǎn)錄因子等細胞內(nèi)源物質(zhì)，僅使用外源性化學(xué)小分子就可以逆轉(zhuǎn)細胞命運，將小鼠體細胞重編程為多潛能干細胞（CiPS細胞），開辟了一條全新的體細胞重編程的路徑。2022年，鄧宏魁研究組取得新突破，成功實現(xiàn)了利用化學(xué)小分子將人成體細胞誘導(dǎo)為多潛能干細胞（人CiPS細胞）。

　　生命的本質(zhì)是化學(xué)過程，通過化學(xué)小分子調(diào)控細胞命運，理論上是最有效的方式?；瘜W(xué)重編程與傳統(tǒng)重編程技術(shù)存在本質(zhì)區(qū)別：傳統(tǒng)轉(zhuǎn)基因重編程技術(shù)如誘導(dǎo)多潛能干細胞技術(shù)（iPS技術(shù)），是通過細胞內(nèi)源轉(zhuǎn)錄因子的過表達，驅(qū)動細胞命運發(fā)生直接轉(zhuǎn)變，其誘導(dǎo)過程難以控制；而化學(xué)重編程是利用外源的化學(xué)小分子模擬外界信號刺激，驅(qū)動細胞命運以分階段的方式發(fā)生轉(zhuǎn)變。因此，該方法可控性強，有望實現(xiàn)精準調(diào)控細胞命運、逆轉(zhuǎn)細胞身份和功能狀態(tài)，使逆向發(fā)育成為可能。

　　在這次最新研究成果中，鄧宏魁研究組建立了一套更加快速、高效和穩(wěn)定的人體細胞化學(xué)重編程方法。研究人員發(fā)現(xiàn)了新的化學(xué)小分子組合，大幅加快了重編程進程，誘導(dǎo)周期由原來的50天縮短到30天以內(nèi)，最短16天即可完成誘導(dǎo)。與此同時，誘導(dǎo)效率大幅提升，最高可達31%。新體系在不同遺傳背景、不同年齡的17名個體來源的體細胞上進行了測試，均可實現(xiàn)高效誘導(dǎo)，加速了人CiPS細胞在細胞治療、藥物篩選和疾病模型等方面廣泛應(yīng)用的步伐。

　　根據(jù)研究組先前報道，原有體系在誘導(dǎo)人CiPS細胞的過程中先后經(jīng)歷了類上皮細胞階段、可塑性中間態(tài)細胞階段、類胚外內(nèi)胚層細胞（XEN-like）階段，最終建立了多潛能干細胞。而該研究發(fā)現(xiàn)新體系更加快速和高效的分子機制：可塑性中間態(tài)細胞在增殖能力和氧化磷酸化代謝活性方面顯著增強，不再經(jīng)歷XEN-like階段，多能性基因激活更加快速，分子路徑更加直接。特別重要的是，傳統(tǒng)iPS重編程依賴逐步增強的糖酵解代謝過程，而化學(xué)重編程最為關(guān)鍵的階段——可塑性中間狀態(tài)的產(chǎn)生則依賴氧化磷酸化，并不依賴糖酵解代謝。這一發(fā)現(xiàn)，揭示了特定能量代謝途徑對不同細胞命運轉(zhuǎn)變過程的重要性，為從能量代謝的角度理解細胞命運調(diào)控機制提供了新視角。

　　此外，本研究建立的新誘導(dǎo)方案不僅快速、高效和穩(wěn)定，更重要的是，該方案成分明確，不依賴血清，不依賴于飼養(yǎng)層細胞，這些屬性更好地滿足了臨床應(yīng)用的需求，為建立符合臨床應(yīng)用標(biāo)準的人CiPS細胞系奠定了基礎(chǔ)，使其向臨床應(yīng)用邁進了關(guān)鍵一步。與轉(zhuǎn)基因過表達轉(zhuǎn)錄因子相比，化學(xué)小分子具有不整合基因組，作用可逆，操作簡單等優(yōu)勢，因此CiPS技術(shù)更加安全、簡單且易于標(biāo)準化，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。目前，鄧宏魁研究組已利用人CiPS細胞高效制備了胰島細胞，并在大動物模型上驗證了其治療糖尿病的安全性和有效性，凸顯了人CiPS細胞作為“種子細胞”治療重大疾病的臨床應(yīng)用價值。