24歲的上海姑娘王涵沒想到，搶演唱會門票的盛況會在預(yù)約HPV九價疫苗時重現(xiàn)。

　　4月19日中午時分，私立醫(yī)院和睦家的工作人員就在疫苗預(yù)約群中發(fā)了搶購鏈接，50支左右的量，13點30分開搶。王涵提前5分鐘打開購買頁面，加購了5000元的九價套餐。到點了，付款頁面隨即變成了加載中的一片空白，幾秒后，“無貨”兩個字跳了出來。王涵不死心，繼續(xù)刷新著頁面，十多分鐘后，她撿了個“漏”。付完款那刻，王涵覺得“完成了人生一件大事”。

　　去年4月，內(nèi)蒙古鄂爾多斯成為內(nèi)地免費為13~18歲女生接種HPV疫苗的第一城。如今，國內(nèi)已有超過12個省市政府招標(biāo)采購，免費為民眾接種二價HPV疫苗。

　　5月30日，國家衛(wèi)生健康委召開新聞發(fā)布會。中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會婦女保健分會主任委員、中國疾控中心慢性病首席專家王臨虹提到，“國家將促進免費HPV疫苗接種政策覆蓋更多人群。同時，加大多部門協(xié)作力度，逐步解決HPV疫苗供應(yīng)不足等問題，努力滿足接種需求?！?/p>

　　疫苗供應(yīng)不足背后，涉及廠商的生意、接種規(guī)范的修正，以及預(yù)防觀念的改變等諸多問題。

　　接種3劑的規(guī)矩正被修正

　　4月初，WHO免疫戰(zhàn)略咨詢專家組(SAGE)宣布了一項會議結(jié)果稱：“單劑量HPV疫苗即可提供可靠的保護，與2劑或3劑的接種方案效果相當(dāng)?！蓖瑫rSAGE建議，各國可為9~14歲的女孩和15~20歲的婦女選擇1劑或2劑的接種方案。

　　HPV疫苗是預(yù)防由高危型人乳頭瘤病毒(HPV)持續(xù)感染引起宮頸癌的重要舉措。HPV疫苗的價數(shù)，是指疫苗能夠預(yù)防的HPV病毒亞型種類。目前市面上流通的HPV疫苗包括二價、四價和九價三種。通常，HPV疫苗接種的劑數(shù)為3劑。

　　二價疫苗能夠預(yù)防16型和18型HPV引發(fā)的近70%宮頸癌，四價疫苗在此基礎(chǔ)上增加了對6型和11型兩種HPV病毒的防護。九價疫苗在四價疫苗基礎(chǔ)上，增加了對5種能引發(fā)20%宮頸癌病毒亞型的預(yù)防，是目前世界上防護HPV病毒范圍最廣的疫苗。

　　國內(nèi)的HPV疫苗市場曾長期被英國葛蘭素史克和美國默沙東壟斷。今年3月，沃森旗下的畢赤酵母重組蛋白宮頸癌二價疫苗“沃澤惠”獲批上市。在此之前，2020年元旦，萬泰和廈門大學(xué)共同研發(fā)的大腸桿菌重組蛋白宮頸癌二價疫苗“馨可寧”獲得國家藥監(jiān)局的上市批準(zhǔn)，單支簽發(fā)價為329元。

　　世衛(wèi)組織宣布一到兩劑的接種方案后，4月14日至4月25日，萬泰的股價跌了20%，默沙東的中國代理智飛生物股價則跌了31%。沃森也受牽連，4月19日到25日，股價持續(xù)下跌了五個交易日。

　　從臨床試驗來看，單劑量接種具有同等防護效果的說法有據(jù)可查。廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院院長、“馨可寧”研發(fā)團隊成員張軍接受《中國新聞周刊》采訪時表示：“目前的實驗結(jié)果在很大程度上顯示單劑接種的防護效果在短期內(nèi)與二三劑相當(dāng)?！?/p>

　　2018年6月，美國國立衛(wèi)生研究院資助、西雅圖華盛頓大學(xué)教授領(lǐng)銜了一項歷時兩年半，跟蹤了2275名接種單劑量HPV疫苗女性的研究。研究結(jié)果表明，兩年半后，HPV抗體的留存率有98%。另一項2020年2月發(fā)表于《美國國家癌癥研究所刊》上的跟蹤研究表明，134人在單次接種葛蘭素史克的二價疫苗希瑞適后，對HPV感染的預(yù)防作用與接種2劑或3劑相當(dāng)，并且可持續(xù)至少7年。接種HPV疫苗時，第一針與第二針之間通常間隔1~2個月，第二針與第三針之間間隔6個月。

　　然而HPV疫苗作用持續(xù)的理想時間是不少于40年。張軍做了個假設(shè)：“如果在10歲接種了疫苗，就要保證它從初次性生活到50歲左右的HPV病毒感染頻發(fā)期，依然具有防護作用。”而目前的研究無法證明單劑接種的長期有效防護期與多劑接種相當(dāng)。美國國家癌癥研究所感染和免疫流行學(xué)高級研究員Aimée Kreimer也指出，單劑接種效果可持續(xù)的時間需要更多的研究佐證。

　　就中國內(nèi)地而言，國產(chǎn)疫苗能部分緩解供應(yīng)緊張的態(tài)勢，但2021年9月發(fā)布的《消除子宮頸癌之HPV疫苗應(yīng)用廣東專家共識》提到，國內(nèi)目前HPV疫苗免疫覆蓋率較低，青少年人群接種率小于3%，全人群接種率小于6%。由于供不應(yīng)求，像王涵一樣需要靠搶和運氣才能打上疫苗的情況時常出現(xiàn)。去年，42萬人參加深圳第二次九價HPV疫苗搖號，最后僅7093人中簽，幾率不足1.7%。

　　“26歲恐慌”背后

　　“26歲前不打九價，之后就再也沒機會了?！奔磳⒃?1月年滿26歲的上海姑娘劉思不斷在社交媒體上刷到類似訊息。但由于疫情，她所在的小區(qū)自3月24日起封控了近兩個月。“再不接種九價，自己的人生都會有缺憾?！蹦莾蓚€月里，她時常被臨近26歲的接種焦慮包圍。

　　6月1日，上海正式復(fù)工復(fù)產(chǎn)。劉思第一時間給復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院吳淞醫(yī)院打了預(yù)約電話。但對方告訴她，要打上九價，還得排1~2年的隊。

　　對國內(nèi)的女性來說，九價疫苗的接種恐慌，大多是在接近26歲時產(chǎn)生的。默沙東是九價HPV疫苗的全球獨家生產(chǎn)廠商。2018年，默沙東九價HPV疫苗在中國內(nèi)地獲批，接種范圍是16~26歲的女性。

　　HPV疫苗在中國內(nèi)地的獲批的適用人群與其他國家并不完全一致。在美國，食品藥品監(jiān)督管理局將九價的適用范圍擴大到9~45歲的男女性。另有許多國家允許年齡超過26歲、甚至超過45歲的男女性在私立醫(yī)院接種九價疫苗。張軍分析說，由于研發(fā)遲、上市晚，研究數(shù)據(jù)的缺失，讓九價疫苗在內(nèi)地的適用范圍受到更嚴(yán)格的管制。

　　張軍解釋，默沙東的九價疫苗此前的東亞人群臨床數(shù)據(jù)集中于16~26歲，這也是超出該年齡段的人群在內(nèi)地暫未獲批接種的原因，“但這并不代表在其他年齡段接種九價不具有防護效果”。中國優(yōu)生科學(xué)協(xié)會陰道鏡和宮頸癌病理學(xué)分會(CSCCP)主任委員魏麗惠說，目前我國正在進行HPV預(yù)防性疫苗多樣人群的臨床試驗，包括已上市的九價疫苗擴大年齡段以及年輕男性的臨床試驗，一些國產(chǎn)HPV疫苗也正在進入臨床試驗的階段。張軍補充說，只要接種后性生活規(guī)范并注意防護，推遲后續(xù)針劑的接種并不會對防護作用產(chǎn)生太大影響。

　　但諸多研究證明，越早接種，HPV疫苗的防護效果更好。2022年3月，一項發(fā)表在自然出版集團旗下期刊《疫苗》上的研究指出，10~14歲青少年群體接種HPV疫苗后相關(guān)抗體表現(xiàn)普遍優(yōu)于18~53歲成年人，這意味著HPV疫苗能在青少年人群中產(chǎn)生更好的防護效果。同時研究發(fā)現(xiàn)，青少年疫苗接種者結(jié)合抗體的持久性比成年人更強。世衛(wèi)組織也建議，應(yīng)該為9~14歲的女孩優(yōu)先接種疫苗?！安灰獮榱说染艃r而延期接種，二價和四價的防護力是足夠的?！蔽蝴惢莞嬖V《中國新聞周刊》。

　　海內(nèi)外獲批人群的差異，讓不少超過26歲的群體愿意花高價出國接種九價疫苗。去年，在一家跨境貿(mào)易公司日本總部做市場分析工作的蕭林，經(jīng)歷了兩個多月的等待，終于在東京一家私立醫(yī)院排到了號。原以為接種者都是日本人，但她和“十多個接種者就用中文聊上了”——搶九價疫苗的對手仍然是搶苗不得的中國人。

　　但即便在海外，醫(yī)院對待九價疫苗的態(tài)度依然審慎。默沙東在其官網(wǎng)發(fā)布的“HPV疫苗接種建議”中提到：“所有 27 至 45 歲成人應(yīng)與臨床醫(yī)生共同決策討論，以確定是否應(yīng)該接種九價疫苗?！泵绹膊】刂婆c預(yù)防中心(CDC)解釋，這個年齡段的成年人大多已經(jīng)感染了HPV，且疫苗能提供的防護相較于9~26歲人群更為有限，“HPV疫苗只能夠預(yù)防新的感染，但無法治療已有的感染”。接種前，蕭林也被日本醫(yī)生多次告知，由于上市晚，九價疫苗的測試結(jié)果目前只能保證7年以上的有效防護期。·

　　不只對于女性，也有研究證實，HPV四價疫苗和九價疫苗對男性同樣具有保護作用。美國CDC早前的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，四價疫苗防護范圍囊括的6型和11型HPV病毒，是引發(fā)男女性90%尖銳濕疣的罪魁禍?zhǔn)?。但加拿大兒科協(xié)會、傳染病和免疫委員會在2018年更新的《兒童青少年HPV疫苗使用建議》指出，相較于四價，男性能從九價疫苗另外的5種血清型中獲益不多，畢竟這5種病毒只能引發(fā)不到1%的口咽癌。

　　2015年，美國CDC下轄的免疫實施咨詢委員會建議將九價HPV疫苗納入國家免疫計劃。一年后，CDC將二價和四價疫苗從采購名單中剔除。CDC解釋稱，這是因為美國尖銳濕疣的發(fā)病率比宮頸癌更高，采購九價疫苗不失為符合國情的選擇。而且，這也與美國自身的經(jīng)濟發(fā)展程度相關(guān)。

　　除了現(xiàn)有的幾種HPV疫苗，國內(nèi)十一價、十四價、十五價HPV疫苗目前都在研發(fā)之列。作為國內(nèi)十五價HPV疫苗的研發(fā)方之一，遼寧成大生物股份有限公司介紹，十五價疫苗在九價基礎(chǔ)上，可以預(yù)防全部高危型和與尖銳濕疣相關(guān)的HPV病毒。張軍透露：“預(yù)計未來2~4年時間，我們有可能看到國產(chǎn)九價宮頸癌疫苗上市。10年之內(nèi)，更高價型的疫苗也很有可能面世。”

　　接種并不意味防治結(jié)束

　　2020年7月，哈佛大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院學(xué)者艾米麗·漢堡等人通過對48個接受全球疫苗免疫聯(lián)盟(Gavi)援助的國家進行分析，發(fā)現(xiàn)具有交叉保護效果的二價HPV疫苗在63%~83%的低收入和中收入國家中比九價更具性價比。

　　漢堡等人的研究推演出了這樣一組數(shù)據(jù)：到2100年，在48個Gavi援助國疫苗接種率達到70%的情況下，具有交叉保護效果的二價疫苗能避免1720萬例宮頸癌，與九價避免的1850萬例數(shù)量相當(dāng)。

　　“大多數(shù)集中采購和具有公共免疫計劃的國家，每劑HPV疫苗的支出都不會超過30美元?！奔幽么竺商乩麪桘溂獱柎髮W(xué)醫(yī)學(xué)院癌癥流行病學(xué)系主任和腫瘤學(xué)系主任Eduardo Franco將疫苗分銷視作一種規(guī)模經(jīng)濟，只要覆蓋率越高，通過集中采購就能把單位成本降下來。

　　但在供不應(yīng)求的現(xiàn)狀下，大幅降價或許只能等待“專利懸崖”的到來。中國貿(mào)促會專利商標(biāo)事務(wù)所國內(nèi)專利處副處長林遠成告訴《中國新聞周刊》，所謂的“專利懸崖”，指專利一旦到期，技術(shù)和產(chǎn)品被大量復(fù)制后，制藥廠和相關(guān)商業(yè)機構(gòu)的銷售額和利潤就會急劇下降。

　　2006年~2008年，這是不同機構(gòu)和廠商在中國國內(nèi)申請HPV疫苗相關(guān)專利的第一個井噴期。研究發(fā)現(xiàn)，全球43%的HPV疫苗相關(guān)專利都在華申請，美國位居第二，占據(jù)了28%?！吨腥A人民共和國專利法》規(guī)定，發(fā)明專利權(quán)的期限為20年。這也意味著，等到2026年~2028年，大量HPV疫苗相關(guān)專利就會失效。

　　但接種完HPV疫苗，并不意味著防治的結(jié)束。一名因感染HPV病毒而患上宮頸癌的病人，頭十年甚至二十年，會像健康的人一樣生活。2003年，由8個公共衛(wèi)生國際組織共同成立的宮頸癌預(yù)防聯(lián)盟出版了一份《宮頸癌預(yù)防情況說明書》，里面指出，持續(xù)感染高危型HPV產(chǎn)生的宮頸前體病變，發(fā)展成癌癥通常要7~20 年。病變期一過，患者某一天可能會發(fā)現(xiàn)自己的陰道開始接觸性出血，腰骶部也常常疼痛。

　　但很少有人會在這個階段在意自己身體的變化。大部分HPV是通過性傳播感染，對“性”的諱莫如深讓許多女性錯過了宮頸癌篩查的最佳時機。

　　“有性生活的女性，一生中有80%被HPV感染的概率，這不是作風(fēng)問題，而是正常的普遍的現(xiàn)象。”魏麗惠告訴《中國新聞周刊》，“宮頸癌不像其他大多的癌癥，是可以通過定期篩查發(fā)現(xiàn)癌前病變，并通過積極治療進行有效預(yù)防的。因此也有必要消除病恥感，建立人們定期篩查的意識?！?/p>

　　在意大利，所有25歲到64歲的女性，每隔3年都會收到一封來自國家衛(wèi)生局的郵件。上面寫著宮頸癌涂片檢查的程序、應(yīng)檢時間，以及地點。類似的，美國癌癥協(xié)會于2021年4月22日修訂的《預(yù)防和早期發(fā)現(xiàn)宮頸癌指南》建議，宮頸癌篩查應(yīng)從25歲開始，每5年進行一次。而日本國家癌癥中心將宮頸癌篩查的年齡提早到20歲，頻率增加到每2年一次。

　　在2025年底達到50%的適齡婦女宮頸癌篩查率，是國家衛(wèi)健委制定的短期目標(biāo)。2021年，國家衛(wèi)健委發(fā)布的《宮頸癌篩查工作方案》顯示，國內(nèi)宮頸癌篩查的對象將涵蓋35~64周歲的婦女。

　　這并不是一個容易實現(xiàn)的目標(biāo)。魏麗惠認為，首要保證處于35~45周歲這一癌變高峰期的女性的篩查。但對個體而言，只要開始有性生活，就最好自主做定期篩查。成年女性即便接種了HPV疫苗，篩查依然重要，畢竟存在接種前就感染病毒的可能。

　　根據(jù)WHO的建議，截至2030年，全球成年女性宮頸癌篩查覆蓋率應(yīng)該達到70%。今年4月國家衛(wèi)健委印發(fā)的2021~2030年中國婦女兒童發(fā)展綱要的實施方案中再次提到這一數(shù)字。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院腫瘤研究所腫瘤流行病學(xué)研究室主任喬友林在接受媒體采訪時提到，“如果達不到這個數(shù)字，對疾病的控制是微不足道的”。

　　(應(yīng)采訪對象要求，文中王涵、劉思、蕭林均為化名)

　?。ㄗ髡?周鑫雨）